Hablando de glutamato, se suele pensar en el conocido glutamato monosódico (GMS) como el potenciador del sabor comúnmente utilizado en la industria alimentaria. Pero no, esta vez no vamos a centrarnos en este aditivo, sino en el glutamato endógeno.
En Psiconeuroinmunología clínica, cuando analizamos la salud del eje inmunoneuroendocrino, nos centramos en el glutamato que en un estado fisiológico saludable sintetiza de forma endógena (natural) el cerebro, y que es clave para la memoria y el aprendizaje. Sin embargo, ante episodios de estrés crónico, neuroinflamación, o disfunciones cognitivas, su misión cambia radicalmente tal y como observamos en patologías tan comunes como la fatiga y el dolor crónico, la depresión o la niebla mental. Veamos qué pasa en nuestro sistema en estos casos.
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Qué es exactamente el glutamato endógeno
Se trata de un aminoácido que producimos de forma natural y que actúa como el principal neurotransmisor activador del sistema nervioso central.
Es el neurotransmisor excitatorio más abundante del encéfalo; el 80% de las sinapsis cerebrales recurren al glutamato para transmitir la señalización eléctrica entre neuronas.
Aunque es esencial para la memoria y el aprendizaje, la PNI clínica estudia cómo los desequilibrios inmunes y metabólicos periféricos rompen su regulación en el sistema nervioso central, induciendo a una especie de estado de desgaste conocido como excitotoxicidad.
¿Cómo actúa el glutamato en el cerebro?
En condiciones normales, el glutamato no atraviesa libremente la barrera hematoencefálica, por lo que el cerebro produce y gestiona sus propias reservas.
Dentro del sistema nervioso se comporta pleiotrópicamente presentando dos fenómenos totalmente opuestos:
- Un efecto fisiológico: por un lado, modulando la plasticidad sináptica, la potenciación a largo plazo (LTP), la velocidad del procesamiento cognitivo, y la memoria de trabajo y del aprendizaje.
- Por otro lado, produce un efecto patológico. Ante un fallo en su reabsorción o por un exceso de liberación, genera excitotoxicidad por una entrada descontrolada de calcio por activación microglial (conjunto de células del sistema nervioso central que participan en la respuesta inmune), por daño mitocondrial, o por muerte neuronal.
En este sentido, el verdadero problema no es la presencia de glutamato en sí, sino la pérdida de control que se produce a la hora de limpiar el espacio sináptico (de comunicación entre neuronas) cuando se activa la respuesta inmunoinflamatoria.
Excitotoxicidad: la transición de transmisor a toxina
Para asegurar una función cognitiva óptima y un cerebro protegido, las concentraciones de glutamato en la región sináptica se mantienen en niveles muy bajos.
1. Los receptores NMDA y AMPA ¿Qué función cumplen?
Cuando se activa la neurona presináptica, esta libera glutamato al espacio sináptico para unirse a los receptores AMPA y NMDA (N-metil-D-aspartato), que controlan la comunicación entre neuronas. La apertura del receptor NMDA permite la entrada controlada de sodio y calcio, que son claves para el aprendizaje y la memoria.
2. La excitotoxicidad ¿Cuándo aparece?
Cuando el glutamato no se elimina del espacio sináptico de forma adecuada, desencadena una reacción en una especie de cadena destructiva, ocasionando:
- Hiperactivación ininterrumpida del receptor NMDA: provoca una entrada masiva e ininterrumpida de calcio al interior de la neurona.
- Saturación y disfunción mitocondrial: el exceso de calcio colapsa la matriz mitocondrial, frenando la producción de ATP y produciendo una especie de tormenta de especies reactivas de oxígeno (ROS).
- Activación de enzimas líticas: el pico de calcio activa proteasas internas (como la calpaína), lipasas y endonucleasas que empiezan a fragmentar el citoesqueleto y el ADN neuronal.
- Muerte celular y liberación de DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns): la neurona se autodestruye y libera patrones moleculares asociados a daño (DAMPs), reclutando a las células inmunes locales y amplificando la inflamación.
3. El eje clave en PNIc: inflamación, vía de la quinurenina
El nexo biológico que conecta la inflamación intestinal o metabólica periférica con la alteración del glutamato en el cerebro es la vía de la quinurenina, el compuesto que se produce cuando se descompone el triptófano que ingerimos a través de los alimentos.
La enzima IDO (Indolamina 2, 3-dioxigenasa)
En un estado de equilibrio, el triptófano procedente de la dieta se destina preferentemente a la producción de serotonina (hormona del bienestar y estado de ánimo) y de la melatonina (del sueño y reparación).
Sin embargo, ante la presencia de ciertos mecanismos de acción como la endotoxemia (LPS por permeabilidad intestinal), infecciones, estrés crónico o por citoquinas proinflamatorias, el organismo responde activando la enzima IDO (Indoleamina 2,3-dioxigenasa) en el hígado, el tejido inmune y microglía.
Como consecuencia, esto causa que el triptófano se desvíe de la vía de la serotonina hacia la vía de la quinurenina.
Ácido quinurénico vs. ácido quinolínico
En este punto, el metabolismo de la quinurenina da lugar a la presencia de dos moléculas clave con efectos totalmente contrapuestos sobre el glutamato:
- El ácido quinurénico: que se produce principalmente por los astrocitos. Actúa contra los receptores NMDA, ofreciendo un efecto neuroprotector y limitando el daño.
- Ácido quinolínico (QA): producido por la microglía en estado proinflamatorio. Se trata de una sustancia que produce el cerebro como defensa cuando hay inflamación. Se libera glutamato sin control e impide que los astrocitos realicen su función renovadora y de reciclaje, precisamente por ese exceso de glutamato sobrante.
En un contexto de neuroinflamación crónica y con una síntesis de ácido quinolínico, se desata un exceso de glutamato que el cerebro no va a ser capaz de gestionar.
Si te está resultando interesante este contenido, no dejes de leer la segunda parte donde hablaremos del glutamato en un contexto de inflamación y sus consecuencias, así como su abordaje e intervención desde la PNI clínica.
Fuentes y referencias bibliográficas:
- Kruse, J. L., Cho, J. H., Olmstead, R., Hwang, L., Faull, K., Eisenberger, N. I., & Irwin, M. R. (2019). Kynurenine metabolism and inflammation-induced depressed mood: A human experimental study. Psychoneuroendocrinology, 109, 104371.
- Schwarcz, R., & Stone, T. W. (2017). The kynurenine pathway and the brain: Challenges, controversies and opportunities. Neuropharmacology, 112(Pt B), 237–247.
- Wu, X., Chen, B., Di, Z., Jiang, S., Xu, H., Shi, M., … & Guo, Q. (2022). Involvement of Kynurenine Pathway Between Inflammation and Glutamate in the Underlying Etiopathology of CUMS-Induced Depression. Molecular Neurobiology, 59(11), 6980–6995.
- Haroon, E., Miller, A. H., & Sanacora, G. (2017). Inflammation, Glutamate, and Glia in Depression: A Literature Review. Neuropsychopharmacology, 42(1), 193–215.
- Dantzer, R., O’Connor, J. C., Freund, G. G., Johnson, R. W., & Kelley, K. W. (2008). From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nature Reviews Neuroscience, 9(1), 46–56.
- McNally, L., Bhagwagar, Z., & Hannestad, J. (2008). Inflammation, glutamate, and glia in depression: a literature review. Annals of the New York Academy of Sciences, 1148, 503–512.
Llevo más de 20 años dedicado al campo de la salud y de la formación, especializado en el ámbito de la Psiconeuroinmunología clínica.
He tenido la suerte de formarme y entrar a formar parte del equipo del Dr. Leo Pruimboom, la gran referencia internacional en esta disciplina.
Me apasiona mi labor docente, poner al servicio de cientos de alumnos de todo el mundo todo este bagaje y conocimiento para acompañarles en el proceso de formación en esta maravillosa disciplina.
Igualmente disfruto y aprendo de mis pacientes en mi labor clínica diaria.
